Обмен нуклеотидов

2О Б М Е Н Н У К Л Л Е О Т И Д О В

Е.И.Кононов

Лекция

Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого

основания, углевода-пентозы и фосфорной кислоты. Примером может

служить уридиловая кислота:

9C=O

9N CH

9│ 0 9│

9О=С СН

Н 42 0РО 43 0- О - СН 42 0 N

│ О │

С 4Н 0 4Н 0 С

4Н 0 С 4── 0 С 4 Н

│ │

ОН ОН

В типичном нуклеотиде связь между атомом "N" цикла и первым ато-

мом углерода пентоза - 9 7b 0-N-гликозидная, а связь между остатков

фосфорной кислоты и пятым атомом углерода пентозы - сложноэфирная.

1. Классификация нуклеотидов

9Нуклеотиды могут быть разделены на классы по нескольким

9признакам:

9а. По характеру входящего в них азотистого основания нуклео-

9тиды могут быть пуринового, пиримидинового, изоаллоксазинового и

9т.д. рядов.

.

- 2 -

9б. По характеру углевода-пентозы они могут быть рибонуклео-

9тидами ( содержат рибозу ) или же дезоксирибонуклеотидами ( со-

9держат дезоксирибозу ). В некоторых синтетических нуклеотидах или

9нуклеозидах встречается также арабиноза, например, в арабинозил-

9цитозине, используемом в качестве противоопухолевого или противо-

9вирусного препарата.

9в. По частоте встречаемости в составе нуклеиновых кислот

9нуклеотиды делятся на главные и минорные. К минорным нуклеотидам

9относятся те нуклеотиды, количество которых в составе ДНК не пре-

9вышает 2-3 процентов от их общего числа; на долю минорных нуклео-

9тидов в РНК может приходится до 15-17% от их общего количества.

9Минорные нуклеотиды образуются в клетках в результате химической

9модификации главных нуклеотидов ; они отличаются от главных нук-

9леотидов

9- или особенностями структуры азотистых оснований ( мети-

9лированные, гидроксиметилированные, ацетилированные и т.д. произ-

9водные );

9- или особенностями структуры углеводного компонента ( как

9правило 0, 9 это метилированные производные пентоз );

9- или аномальной структурой связи между азотистым основа-

9нием и пентозой ( так в псевдоуридиловой кислоты присутствует

9связь, которую можно назвать как 7 b 9-С 55 0-гликозидную связь).

К настоящему времени идентифицировано до пяти десятков различных

минорных нуклеотидов.

.

- 3 -

2.Биологическая роль нуклеотидов

Нуклеотиды выполняют в клетках несколько функций:

во-первых, рибонуклеотиды пуринового или пиримидинового ря-

дов (АМФ, ГМФ,УМФ и ЦМФ и их минорные производные) также как и их

дезоксибонуклеотидные аналоги ( дАМФ, дГМФ, дТМФ и дЦМФ и их ми-

норные производные ) выполняют структурную функцию, являясь моно-

мерными единицами нуклеиновых кислот;

во-вторых, дифосфатные производные мононуклеотидов участвуют

во многих метаболических процессах в клетке в качестве активато-

ров переносчиков различных группировок ( Примерами могут служить

УДФ-глюкоза, ГДФ-манноза, ЦДФ-холин и др.);

в тертьих, АТФ и ГТФ выступают в клетке как акумуляторы и

переносчики энергии, высвобождающейся при биологическом окислении:

в четвертых, НАД 5+ 0 , НАДФ 5+ 0 , ФАД, ФМН являются переносчиками

восстановительных эквивалентов в клетках ( промежуточными пере-

носчиками протонов и электронов );

в пятых, мононуклеотиды выступают в клетках в качестве био-

регуляторов. Достаточно вспомнить роль АТФ как аллостерического

ингибитора ключевых ферментов ряда метаболических путей ( фос-

фофруктокиназы гликолитического метаболона или цитрансинтазы цик-

ла Кребса):

в шестых, такие соединения как цАМФ или цГМФ выполняют роль

мессенджеров или вторых вестников в реализации клеткой внеклеточ-

ного регуляторного сигнала ( при действии глюкагона на гепатоциты

в ускорении мобилизации гликогена играет существенную роль повы-

шение концентрации цАМФ в этих клетках)

.

- 4 -

3.Усвоение экзогенных нуклеиновых кислот и нуклеотидов

Человек практически не нуждается во внешних источниках нук-

леотидов, полностью покрывая свои потребности в этих соединениях

за счет эндогенного синтеза при условии, что в клетках имеется

необходимое количество исходных соединений для синтеза. Естест-

венно, что проблемы с синтезом таких нуклеотидов как НАД 5+ 0 или ФАД

могут возникнуть при недостаточности в организме витаминов В 45 0 или

В 42 0. В дальнейшем мы остановимся лишь на обмене пуриновых и пири-

мидиновых нуклеотидов.

Нуклеиновые кислоты поступают с пищей в виде нуклеопротеи-

дов, расщепление белковой части которых начинается уже в желудке

и завершается в тонком кишечнике. Высвобождающиеся нуклеиновые

кислоты расщепляются в тонком кишечнике до мононуклеотидов под

действием рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз панкреатического сока.

Кроме того, стенкой кишечника выделяются ферменты полинуклеотида-

зы и фосфодиэстеразы, которые также участвуют в расщеплении нук-

леиновых кислот до мононуклеотидов.

Мононуклеотиды в стенку кишечника не всасываются, а подвер-

гаются дальнейшему расщеплению до нуклеоэидов и далее до свобод-

ных азотистых оснований , пентоз и фосфорной кислоты под действи-

ем нуклеотидаз и фосфатаз кишечной стенки. В стенку кишечника

всасываются нуклеозиды, а также перечисленные продукты полного ра-

сщепления нуклеотидов; далее они поступают в кровяное русло.

В организме человека большая часть поступивших в кровь пури-

нов и пиримидинов не используется, а деградирует до конечных про-

дуктов их обмена и выводится из организма. Таким образом, экзо-

.

- 5 -

генные нуклеиновые кислоты практически не выступают в качестве

поставщиков непосредственных предшественников нуклеотидов в орга-

низме человека.

В просвете кишечника, вероятно, под действием его микрофлоры,

часть пуриновых нуклеотидов превращается в гипоксантин, ксантин и

мочевую кислоту и в таком виде поступают во внутреннюю среду ор-

ганизма.

4. Метаболизм нуклеотидов пиримидинового ряда

Бисинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цито-

золе, где при участии цитозольной 1 карбамоилфосфатсинтетазы 0 обра-

зуется карбамоилфосфат 1, 0 причем источником азота для его синтеза

является глутамин:

СО 42 0 + Глн + 2АТФ ───> NH 42 0─ CO ─ O ─ PO 43 0H 42 0 + 2АДФ + Ф + Глу

Далее карбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, ката-

лизируемой 1 аспартаттранскарбамоилозай 0, превращается в карбамои-

ласпартат, а затем при участии 1 дигигидрооротазы 0 - в дигидроорото-

вую кислоту:

.

- 6 -

COOH NH 42 0 COOH С=О

│ │ │ /

CH 42 0 CO CH 42 0 HN CH 42

NH 42 0-CO-Ф + │ ──┬───> │ │ ───┬───> │ │

NH 42 0─CH  NH ── CH  O=C CH

│ Ф │ H 42 0O / COOH

COOH COOH NH

4Аспартат 0 4Карбамоил- Дигидрооротовая

4аспартат кислота

Дигидрооротовая кислота при участии митохондриального ферме-

нта 1дигидрооротатдегидрогеназы 0 переходит в оротовую кислоту:

С=О С=О

/ /